本書第一版出版后廣受讀者歡迎。新版全面總結了實體瘤微環境中存在的多種細胞之間的相互作用以及最先進的免疫治療策略，內容涉及腫瘤免疫編輯過程，慢性炎癥、傷口愈合、纖維化和腫瘤侵襲的生理學過程，腫瘤微環境中的重要免疫細胞（包括腫瘤浸潤淋巴細胞、腫瘤相關巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、髓源性抑制細胞），腫瘤干細胞的特性，腫瘤浸潤性淋巴細胞或遺傳工程T細胞方法的發展和應用，CTLA4單抗藥物所介導的抗腫瘤作用等。新版進行了大量的更新和擴展，增加了兩章以描述腫瘤干細胞和自然殺傷細胞。
本書可供基礎醫學、臨床醫學、生物學及藥學等領域的研究人員參考。

M. 克林克(Magdalena Klink) ，原著主編。于1994年在波蘭羅茲大學獲得免疫學博士學位。她曾在波蘭科學院微生物學和病毒學中心擔任研究助理，并在韓國大田忠南國立大學自然科學學院免疫學系擔任博士后研究員。2005年完成免疫學(康復)博士后研究。自2011年起，她在波蘭科學院醫學生物學研究所擔任教授。

劉世利，本書主譯。劉世利，山東大學基礎醫學院副教授。主要研究方向為人體微生物組和腫瘤發生機理研究。自進入山東大學工作以來，發表SCI論文數十篇。主持或參與多項國家或省部級課題。現已出版《人體微生物組》《腫瘤細胞免疫》兩部譯著，主編《CRISPR基因編輯技術》，參編《醫學微生物學》教材三部。

譯者的話
實體瘤的腫瘤微環境結構復雜，由異質的腫瘤細胞群和多種非腫瘤細胞組成，包括免疫細胞、成纖維細胞、間充質細胞、內皮細胞和干細胞等。此外，腫瘤微環境（TME）還包含細胞外基質蛋白、可溶性因子（即趨化因子和細胞因子）、胞外囊泡以及血管和淋巴所形成的網絡。這種復雜結構的每一個元素都會影響惡性細胞的生長、存活和轉移。在TME中發生的腫瘤細胞與非腫瘤細胞以及基質因子之間的動態相互作用過程被稱為腫瘤免疫編輯，它包括三個階段：清除、平衡和逃逸。然而，要全面了解腫瘤進展的機制，需要對TME中的諸多元素和細胞進行深入研究。
譯者翻譯本書第一版的起意是在2014年10月份，當年美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了PD-1（程序性死亡受體蛋白1）抗體用于腫瘤治療。2018年的諾貝爾生理學或醫學獎授予了美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本免疫學家本庶佑，以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學領域的貢獻。近年來腫瘤免疫治療在國內各醫院已經如火如荼地開展起來，阻斷抗體種類和治療方法也越來越多。未來隨著新的治療靶點被發現和開發以及個體化治療成為主流，免疫治療領域勢必會成為密集產生科研成果和產業化的高地。本書第二版所講述的內容較第一版有較大的變動與更新，并增加了兩章以描述干細胞和自然殺傷細胞。除了介紹當前TME中幾種細胞之間相互作用的重要進展外，本書還關注了當前正在進行的免疫治療的臨床前和臨床相關研究。本書全面總結了實體瘤微環境中存在的多種細胞之間的相互作用以及最先進的免疫治療策略。本書撰寫的主要目的是幫助讀者構建腫瘤微環境方面的知識框架。
本書第二版共10章：第1章是對腫瘤免疫編輯過程的詳細描述，介紹了清除、平衡和逃逸過程，包括免疫監視、癌癥休眠、抗原呈遞機制的破壞，以及腫瘤浸潤性免疫細胞、抗細胞凋亡和腫瘤基質、微泡、外泌體和炎癥的作用。在第2章中，作者探討了慢性炎癥、傷口愈合、纖維化和腫瘤侵襲的生理學過程。重點介紹了關鍵的細胞因子、轉化生長因子β和骨橋蛋白，以及它們在癌癥轉移中的作用。本書第3章至第7章分別介紹了腫瘤微環境中的重要免疫細胞，其中第3章介紹了腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）及其在實體瘤進展中的作用, TIL在腫瘤進展過程中發生的變化似乎可以作為衡量腫瘤侵襲性的標準，并可能為選擇治療策略和預后信息提供引導。在第4章中介紹的腫瘤相關巨噬細胞（TAM）可極化為抗腫瘤（M1樣TAM）或促腫瘤（M2樣TAM）表型。TAM功能的多樣性使其成為開發抗腫瘤療法的絕佳對象，抗腫瘤療法主要基于三種策略：TAM消除、重編程或抑制募集。在第5章中，作者討論了TME中中性粒細胞的異質性，以及它們對腫瘤細胞的雙重作用。第6章內容總結了自然殺傷細胞（NK細胞）生物學的一些知識，旨在闡述這些細胞的能力，并探討NK細胞在不同腫瘤中應用所面臨的一些挑戰。第7章中介紹的髓源性抑制細胞（MDSC）是未成熟的骨髓源性抑制細胞，它是產生癌癥相關病理免疫反應的重要成分。本章討論了MDSC亞群如何通過抑制抗腫瘤免疫反應、支持腫瘤干細胞（CSC）/上皮間質轉化（EMT）表型和促進血管生成來協助原發性腫瘤的生長并誘導轉移擴散。MDSC的擴增與多種惡性腫瘤患者的不良疾病結果和耐藥性相關，因而使這些細胞成為下一代癌癥治療策略的潛在靶標。第8章介紹的腫瘤干細胞是一類能夠復制腫瘤原有表型并具有自我更新能力的細胞群，對腫瘤的增殖、分化、復發和轉移以及化療耐藥性至關重要。因此，腫瘤干細胞（CSC）已成為抗癌治療的主要靶標之一，許多正在進行的臨床試驗測試了大量藥物的抗CSC功效。本章向讀者全面展示了CSC的特性，從一般描述開始，然后是CSC的標記、信號通路、遺傳和表觀遺傳調控、在上皮-間質轉化（EMT）和自噬中的作用、與微環境（CSC小生境）的合作，及其在逃避宿主對癌癥的免疫監視中的作用。第9章介紹了有關使用腫瘤浸潤性淋巴細胞或遺傳工程T細胞方法的發展和應用；細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4或CD152）是T細胞介導的免疫反應中的負性調節因子，在抑制機體免疫方面起著關鍵性作用，因而CTLA-4被作為藥物靶標來研究如何誘導激活免疫。本章還討論了制定和實施此類治療時的要求以及可能遇到的潛在障礙。本書在第10章詳細介紹了CTLA-4單抗藥物所介導的抗腫瘤作用。目前，正在進行的臨床試驗主要是將伊匹單抗與其他免疫刺激劑聯合使用，評估其在難治性/晚期實體瘤中的療效。
最后，我們借此機會向購買本書第一版的所有讀者表示感謝，你們的支持以及誠懇且寶貴的意見是我們砥礪前行的動力。
本書翻譯不妥之處，敬請批評指正！

劉世利
2024年1月



前言
實體瘤的微環境結構復雜，由異質的腫瘤細胞群和多種非腫瘤細胞組成，包括免疫細胞、成纖維細胞、間充質細胞、內皮細胞和干細胞等。此外，腫瘤微環境（TME）還包含細胞外基質蛋白、可溶性因子（即趨化因子和細胞因子）、胞外囊泡以及血管和淋巴網絡。這種復雜結構的每一個元素都會影響惡性細胞的生長、存活和轉移能力。在TME中發生的腫瘤細胞與非腫瘤細胞以及基質因子之間的動態過程被稱為腫瘤免疫編輯，它包括三個階段：清除、平衡和逃逸。然而，要全面了解腫瘤進展的機制，需要對TME中的上述因素和細胞進行深入研究。
撰寫本書的第一個目的是介紹當前TME中存在的幾種細胞之間相互作用的知識以及重要進展。浸潤的免疫細胞，如各種淋巴細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞和髓源性抑制細胞亞群，是與腫瘤細胞相互作用的最重要參與者。根據表型和分泌信號庫，這些細胞可以抑制或促進腫瘤的生長和轉移。此外，腫瘤浸潤淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞是癌癥潛在的預后或預測性生物標志物，也是一些有前景的治療方法的組成部分。另一個參與腫瘤發生和進展的重要因素是基質組織，它由成纖維細胞、肌成纖維細胞、內皮細胞和細胞外基質蛋白組成。基質細胞，主要是成纖維細胞，分泌多種因子（如轉化生長因子β）影響腫瘤細胞并導致更具侵襲性的癌癥表型出現。目前，腫瘤干細胞，也稱為腫瘤增殖細胞是主要關注點，它具有自我更新的能力，是腫瘤增殖、分化、轉移和化療耐藥的重要機制。一般來說，免疫細胞和非免疫細胞以及TME中的其他成分（細胞因子/趨化因子、生長因子和細胞外載體）參與了：（i）抑制適應性免疫，（ii）誘導癌細胞上皮-間質轉化，并使它們離開原發腫瘤后定植于繼發部位，（iii）基質重塑，（iv）血管生成，以及（v）癌癥逃逸免疫監視。
撰寫本書的第二個目的是關注當前正在進行的免疫治療的臨床前和臨床相關研究。最先進的研究涉及針對免疫檢查點——細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4和抗程序性細胞死亡受體蛋白1的靶向治療。更重要的是，針對這兩種蛋白質的全長人源單克隆抗體（伊匹單抗和納武單抗）已被批準用于治療轉移性黑色素瘤，并在其他惡性疾病中得到進一步廣泛研究。另一種有前途的免疫治療方法是基于過繼轉移自體腫瘤特異性T淋巴細胞或表達外源癌癥特異性T細胞受體或嵌合抗原受體的基因工程T細胞。第三種方法基于樹突狀細胞，研究最多的是關于靶向凝集素/清道夫受體或使用載有腫瘤抗原的樹突狀細胞作為疫苗的方法。
本書全面總結了實體瘤微環境中存在的多種細胞之間的相互作用以及最先進的免疫治療策略。作為先前出版的同名書籍的第二版，我們進行了大量的更新和擴展，增加了兩章以描述干細胞和自然殺傷細胞。我們希望所呈現的工作能夠足夠詳細地描述腫瘤細胞為何能夠在宿主生物體中存活和擴散（盡管免疫細胞具有抗腫瘤活性），以及免疫細胞的活性如何被用來開發抗癌治療方法。
最后，我們借此機會向為本書做出貢獻的所有作者表示感謝。他們在腫瘤微環境領域的豐富知識和經驗使本書的出版成為可能。

波蘭羅茲市
M.克林克
I.肖爾茨-吉爾比克
2021年7月

第1章腫瘤免疫編輯：實體瘤中的免疫清除、平衡和逃逸1
1.1引言3
1.2宿主對腫瘤的免疫監視：清除4
1.3腫瘤休眠與腫瘤：免疫平衡5
1.4腫瘤逃逸機制8
1.4.1抗原呈遞機制的破壞，HLA-G和協同刺激分子8
1.4.2腫瘤浸潤淋巴細胞與免疫逃逸10
1.4.3腫瘤相關髓系細胞的免疫調節功能14
1.4.4樹突狀細胞是腫瘤生長的增強劑18
1.4.5炎癥與腫瘤逃逸19
1.4.6抗細胞凋亡作用與腫瘤的“反擊”23
1.4.7腫瘤基質在免疫逃逸中的作用26
1.4.8微泡和外泌體：腫瘤逃逸的介質27
1.5結語29
參考文獻29

第2章腫瘤：間質相互作用與癌癥47
2.1引言48
2.2TME：非免疫組分49
2.2.1上皮細胞49
2.2.2基底膜和胞外基質50
2.3TME：免疫成分、慢性炎癥、傷口愈合與腫瘤進展51
2.4EMT與TGF-β56
2.4.1TGF-β信號轉導57
2.5骨橋蛋白與EMT59
2.6結語61
參考文獻61

第3章腫瘤浸潤淋巴細胞及其在實體瘤進展中的作用71
3.1引言72
3.2腫瘤內免疫狀況研究73
3.3TME中的免疫評分74
3.4TIL的抗腫瘤作用75
3.4.1CD8+溶細胞性T細胞75
3.4.2CD4+輔助性T細胞76
3.4.3調節性T細胞77
3.4.4B細胞78
3.4.5自然殺傷細胞79
3.5結語79
參考文獻80

第4章腫瘤相關巨噬細胞：歡欣抑或懼怕的理由85
4.1引言86
4.2巨噬細胞分類87
4.3腫瘤相關巨噬細胞的表征89
4.4TAM在癌癥發生、促進和進展中的作用91
4.4.1慢性炎癥中的TAM91
4.4.2轉移和預轉移小生境中的TAM92
4.4.3血管生成時的TAM94
4.4.4抗腫瘤免疫反應抑制時的TAM95
4.5癌癥治療中的TAM96
4.6靶向TAM的治療方法：從實驗研究到臨床試驗97
4.7結語100
參考文獻100

第5章多形核中性粒細胞與腫瘤：是敵是友？113
5.1引言114
5.2腫瘤相關中性粒細胞的表征115
5.2.1腫瘤組織對中性粒細胞的需求115
5.2.2腫瘤相關中性粒細胞的異質性115
5.3TAN在TME中的雙重作用117
5.4TAN的抗腫瘤作用117
5.4.1產生ROS 118
5.4.2Fas/FasL系統119
5.4.3TRAIL119
5.4.4抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）119
5.5TAN的促腫瘤效應120
5.5.1中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）121
5.5.2基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）121
5.5.3制瘤素M（OSM）122
5.5.4組織蛋白酶G（CG）122
5.5.5精氨酸酶1（ARG-1）123
5.5.6PD-L1123
5.5.7中性粒細胞胞外誘捕網（NET）123
5.5.8腫瘤細胞外滲124
5.6結語125
參考文獻125

第6章NK細胞在腫瘤進展中的作用135
6.1引言136
6.2NK細胞生物學136
6.2.1NK細胞多樣性136
6.2.2NK細胞效應功能137
6.3腫瘤對NK細胞介導的殺傷作用的抗性機制139
6.4腫瘤進展中的NK細胞140
6.4.1TME中浸潤的NK細胞141
6.4.2TINK細胞的表型141
6.4.3NK細胞的預后價值142
6.5結語143
參考文獻143

第7章髓源性抑制細胞在腫瘤生長和轉移中的作用151
7.1引言153
7.1.1MDSC亞群153
7.1.2MDSC的譜系關系154
7.1.3癌癥中的MDSC156
7.2在癌癥中驅動MDSC的信號網絡157
7.2.1募集157
7.2.2維持與功能159
7.3MDSC亞群在癌癥中的不同作用160
7.4結語163
參考文獻164

第8章腫瘤干細胞：永遠隱藏的敵人175
8.1引言：腫瘤干細胞，定義和概述176
8.2腫瘤干細胞標志物178
8.3腫瘤干細胞信號通路179
8.4腫瘤干細胞的遺傳和表觀遺傳調控180
8.5腫瘤干細胞與EMT轉化182
8.6腫瘤干細胞與腫瘤微環境小生境183
8.7腫瘤干細胞與自噬188
8.8腫瘤干細胞與免疫監視188
8.9結語189
參考文獻189

第9章過繼性T細胞免疫治療：完善自我防御204
9.1引言205
9.2腫瘤抗原與微環境：機遇和障礙206
9.2.1腫瘤抗原：免疫系統的靶點206
9.2.2腫瘤微環境：免疫反應停滯207
9.2.3抑制性細胞因子：TME中的另一個主要障礙207
9.2.4癌癥代謝：重新引起關注的話題208
9.2.5抑制性受體和免疫檢查點抑制劑208
9.3基于T淋巴細胞的免疫療法209
9.3.1腫瘤浸潤淋巴細胞209
9.3.1.1TIL治療209
9.3.1.2TIL療法的意義和未來前景209
9.3.2T細胞基因工程210
9.3.2.1TCR結構：T細胞功能的一個關鍵決定因素210
9.3.2.2TCR-基因轉移211
9.3.3TCR基因轉移的局限性及解決途徑213
9.4CAR-T細胞214
9.4.1CAR-T細胞療法：結構與開發214
9.4.2將CAR推向臨床214
9.4.3CAR的限制因素216
9.4.4CAR-T細胞的變異217
9.5T 細胞工程的其他策略218
9.5.1基因工程中的編輯平臺218
9.5.2超越TCR和CAR工程219
9.6結語219
參考文獻220

第10章針對CTLA-4的單克隆抗體，重點關注伊匹單抗240
10.1CTLA-4241
10.2CTLA-4是免疫抑制或免疫刺激的藥理學靶點244
10.3伊匹單抗247
10.3.1伊匹單抗的臨床療效研究249
10.3.1.1惡性黑色素瘤249
10.3.1.2腎細胞癌255
10.3.1.3結直腸癌256
10.3.1.4非小細胞肺癌256
10.3.1.5肝細胞癌258
10.3.1.6惡性胸膜間皮瘤259
10.3.1.7在前列腺癌和其他實體瘤中進行的Ⅲ期臨床試驗259
10.4評估免疫檢查點抑制劑功效的標準261
10.5不良反應262
10.5.1皮膚毒性263
10.5.2結腸炎和腹瀉263
10.5.3肝炎264
10.5.4內分泌病264
10.5.5其他irAE265
10.6結語265
參考文獻266